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救助靶点成千上万，多个神经系统疾病领域又有新进展！

2023年7月1日至7月4日，第9届欧洲精神病学大会（EAN 2023）在匈牙利皆门布达佩斯介怀召开，本次会议由欧洲精神病学院（EAN）与匈牙利神经学学会联结举办，世界神经科学领域的知名学者汇集在此，分享与探讨领域内最新前沿进展。本文将聚焦多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根精神病（CIDP）三大疾病领域，从不同疾病的救助靶点切入，撷取亮点推行，与君分享！

救助靶点成千上万，MS领域行将再添新证

BTK约束剂在MS领域大放异彩！

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的膺惩组分，平庸抒发于B细胞等免疫细胞、小胶质细胞和巨噬细胞等髓系细胞中，这使其不详在相宜性免疫和固有免疫中起搬动作用[1,2]。BTK约束剂（BTKi）不详覆盖BCR介导的B细胞活化，以及固有免疫中免疫复合物介导的FcγR活化，以此龙套功能不同的B细胞、T细胞、小胶质细胞和巨噬细胞之间的双向相互作用[3,4]。与断根B细胞的救助不同，BTK约束剂不错搬动B细胞而不会带领其耗竭，因此感染风险更低。

Tolebrutinib是一种有用的采选性、具有口服活性和可透过血脑障蔽的BTK约束剂，外周和核心均能显露作用，从而具有约束MS患者中出现的急性和慢性炎症的后劲。在这次EAN会议中，公布了多项计议数据，为Tolebrutinib救助MS提供了强有劲的循证医学把柄。

GEMINI 1和GEMINI 2是两项遐想交流的随即、双盲、双模拟、平行组、事件驱动（6个月确诊残疾恶化）的临床3期检修，在复发型MS（RMS）患者中评价口服Tolebrutinib比拟特立氟胺的疗效和安全性。本次大会上评释了这两项检修中患者的基线特征。

斥逐知道，共有1873名参与者入组，其中GEMINI 1有974名，GEMINI 2有899名，平均年岁诀别为36.7岁和36.4岁，确诊后平均病程诀别为4.7年和3.8年。66.8%为女性，66%为初治患者，入组前一年内复发的平均次数为1.2次。在两项检修中，基线时平均推广残疾状态量表（EDSS）评分为2.4，35%的受试者有钆增强T1病变。这些数据领导GEMINI 1和2检修部队中的RMS患者具有相似的基线特征，且与Tolebrutinib Ⅱb期RMS检修（NCT03889639）一致。这些检修将一同笼统评估Tolebrutinib在RMS患者中的疗效和安全性[5]。

图1 GEMINI 1和2检修中患者基线特征

在Tolebrutinib Ⅱb期检修（NCT03889639）中，该药物不详减少RMS患者中新的T1钆增强和新发/扩大的T2相病灶，呈现剂量-依赖性，且药物耐受性简陋。本次大会上公布了在其恒久安全性（LTS）推广检修中（NCT03996291）Tolebrutinib救助第120周时的疗效与安全性[6]。

该推广期计议分为2个阶段，双盲A阶段患者诀别接纳5 mg、15 mg、30 mg、60 mg Tolebrutinib救助，怒放性B阶段统统患者的救助剂量均调整为60 mg。通过不良事件（AE）评估安全性，疗效结局包括年复发率（ARR）和EDSS评分较基线的变化。

斥逐知道，已毕2022年7月7日，107例（85.6%）受试者接续接纳救助。第120周时，未不雅察到新的安全性信号。最常见的救助期出现的不良事件（TEAE）是COVID-19（24.8%）、头痛（13.6%）、鼻咽炎（12.8%）、上呼吸说念感染（11.2%）、细菌性膀胱炎（7.2%）、要津痛（7.2%）和背痛（7.2%）和咽炎（6.4%）。未不雅察到针对TEAE或严重AE的Tolebrutinib剂量效应，在搬动为Tolebrutinib 60 mg/天时未出现安全性信号。

在接纳Tolebrutinib 60 mg/天救助≥8周的受试者（n=124）中，ARR为0.20（95%CI：0.14-0.28）（图2），73.4%的受试者看护无复发。在为期120周的检修时辰，EDSS平均值捏续保捏自如（图3）。该计议领导Tolebrutinib 60 mg/天这一剂量安全性可看护，况兼可保捏较低的ARR和自如的残疾状态。

图2 LTS推广检修至120周时患者年复发率

图3 救助时辰不同剂量下患者EDSS评分变化

此外，在这项推广期计议中，还评估了高度行径性（HAD）MS患者经Tolebrutinib救助时的MRI变化，包括T1钆增强和T2上新发/扩大病变。斥逐知道，至96周时，60/60 mg组新发钆增强T1病灶保捏较低水平。除5/60 mg组外，第48~96周时其他剂量组中患者新发钆增强T1病灶均有所镌汰。15/60 mg、30/60 mg和60/60 mg组新发/扩大的T2病灶保捏较低水平。60/60 mg组的T2病灶体积保捏不变[7]。

图4 HAD-MS患者在Tolebrutinib救助时辰MRI变化

（HAD界说为筛查前1年复发1次，并伴有以下情况之一： 筛查前6个月内MRI知道≥1个钆增强病灶； 基线时T2病灶≥9个； 筛查前1年复发≥2次。）

在A阶段，TEAE/严重AE的发生率与Tolebrutinib无剂量干系性，在搬动为B阶段的60 mg时无新的安全性事件。在接纳Tolebrutinib 60 mg/天救助≥8周的受试者中，ARR为0.10（95%CI：0.02-0.66），92.9%的受试者保捏无复发。EDSS平均值评分在96周内保捏自如。该斥逐领导，在HAD部队中，Tolebrutinib 60 mg仍然发达出可靠的安全性、耐受性，60/60 mg组的MRI病灶计数较低。

图5 HAD-MS患者在LTS计议达96周的年复发率

又有新发现！RIPK1或成为MS救助有用靶点

MS的疾病驱动因素包括相宜性免疫和固有免疫，前者中T、B细胞参预CNS导致急性发作与病理毁伤，后者指小胶质细胞和星型胶质细胞、CNS驻留淋巴细胞酿成MS阴燃病灶，即与慢性炎症导致的退行性变相关[8-10]。

受体相互作用卵白激酶1（RIPK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在CNS中平庸散播，参与小胶质细胞和星型胶质细胞介导的炎症和细胞死一火阶梯（凋一火和坏死性凋一火）的多种信号通路，RIPK1磷酸化可导致促炎因子生成、炎症性细胞死一火，从而导致神经退行性疾病中的轴突毁伤、退行及残疾发达[11]。因此约束RIPK1不详减少炎症性的细胞死一火，促进神经元和少突胶质细胞的存活，从而减少DAMPs的开释，减年少胶质细胞和星型胶质细胞发生RIPK1介导的炎症反应与促炎因子开释，糟蹋导致神经元死一火的轮回。

图6 RIPK1在MS中的作用机制

有把柄标明，在MS患者，相配是病程呈进展性的患者的脑白质中，RIPK1含量显贵升高[12]；在体外实验中发现，通过搬动RIPK1活性不详搬动小胶质细胞和星型胶质细胞中的炎症反应[11]，约束RIPK1活性不详促进少突胶质细胞祖细胞增殖，以增强髓鞘再生，况兼可镌汰实验性本身免疫性脑脊髓炎（EAE）模子小鼠的疾病进展和神经丝水平[11-13]。

SAR443820（DNL788）是一种口服的采选性RIPK1约束剂（RIPK1i），可通过血脑障蔽。为了诠释SAR443820对成东说念主RRMS、SPMS或PPMS患者的NfL水和蔼MRI参数的影响，计议者启动了一项随即、双盲、安危剂对照，双平行臂2期计议（EudraCT Number: 2022-000049-34），该计议盘算在世界48个中心招募168名受试者，完成A阶段后患者参预怒放性标签推广期计议的B阶段。

图7 计议遐想默示图

该计议的主要很是是48周及96周时患者体内神经丝轻链卵白（Nfl）较基线水平的变化，Nfl是反应轴突毁伤、神经元死一火的生物标记物，与MS临床症状、MRI行径性、翌日残疾进展干系联，同期还可当作评估救助成果的标记物。次要很是包括影像学发达、临床症状、安全性与耐受性及药代能源学发达。

阻断CD40L具备潜在MS救助价值？

CD40配体（CD40L）过火受体CD40是肿瘤坏死因子（TNF）受体家眷中的共刺激分子，CD40L-CD40相互作用不详促进巨噬细胞/小胶质细胞分泌促炎细胞因子，以及T细胞的激活、增殖、表型极化、分化，同期还促进B细胞活化、增殖、抗体类别搬动，促进树突细胞安妥，以此在体液免疫和细胞免疫的搬动中显露核心作用[14]。

通过病理学不雅察发现，龙套CD40-CD40L相互作用不详约束B细胞和T细胞的激活，镌汰CNS中浸润的单核细胞起原的巨噬细胞水平，减少EAE中白质和脊髓病变中激活的小胶质细胞数目[15]。除了膜联结的CD40L外，该卵白质还有一种sCD40L的可溶性面孔，在RRMS和SPMS患者血清中显著升高，经疾病修饰救助药物（DMT）救助后sCD40L显著镌汰[15，16]，领导CD40L也许不错当作MS的救助靶点。

图8 阻断CD-40L约束B细胞、T细胞、巨噬细胞和树突细胞的炎症性行径

SAR441344（Frexalimab）是一种改良的抗CD40L IgG1单克隆抗体，不错阻断相宜性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞激活和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，通过修饰后该单抗无淋巴细胞减少作用[17]。

为了评估SAR441344救助RMS的疗效与安全性，计议者开展了一项双盲、随即、安危剂对照、2期计议（NCT04879628）。129例RMS患者按照4:4:1:1随即接纳高剂量或低剂量的frexalimab（诀别为52例和51例）或安危剂（诀别为12例和14例）救助12周（A阶段），患者通过安危剂对照的A阶段后参预怒放标签B阶段[注：当今该计议正处于B阶段]。计议的主要很是为12周时新出现的钆增强T1病灶，次要很是包括基于MRI的其他疗效方针以及frexalimab的安全性、耐受性和药代能源学。

图9 计议遐想默示图

斥逐知道，历程12周的救助，相较于安危剂组（汇总剂量组），高剂量和低剂量frexalimab救助组中新出现的钆增强T1病灶诀别减少了89%（95%CI 62%-97%，p=0.0004）和79%（95%CI 44%-92%，p=0.0021），达到计议主要很是。救助第24周时，高剂量frexalimab救助组中96%的参与者无新发钆增强T1病灶。

图10 经frexalimab救助12周时患者新出现的钆增强T1病灶数目

此外，frexalimab具备简陋的耐受性，有97%的患者（n=125）完成了A阶段的救助，接续参预怒放标签的B阶段。在接纳frexalimab救助的患者中，最常见的不良事件为COVID-19[低剂量组中有5例（9.8%）；统统病例均为轻度或中度病程]和头痛[低剂量组和高剂量组诀别有1例（2.0%）和3例（5.8%）]，未评释严重不良事件。当作首个抗CD40L约束剂的2期随即对照计议数据，该斥逐领导frexalimab在救助MS方面具有简陋的远景。

不兴盛于多发性硬化，RIPK1i有望“燃烧”渐冻症救助新但愿

不仅在MS领域，RIPK1在ALS的救助领域亦然极具远景的救助靶点之一。有计议发现，在已亏空的ALS患者的CNS组织样本中，RIPK1的抒发与激活量加多，而在SOD1G93A这一ALS小鼠模子中，约束RIPK1/3已被发现不错降速功能阑珊[18]。领导RIPK1介导的神经炎症和细胞死一火的激活是ALS的膺惩病理机制。

当今，用于救助ALS的RIPK1约束剂SAR443820还是参预临床检修。喜马拉雅检修（HIMALAYA）是一项多中心、随即、双盲、安危剂对照2期临床检修，一样在完成双盲A阶段后参预怒放标签蔓延B阶段，旨在评估SAR443820在成东说念主ALS患者中的有用性和安全性。在A阶段中，参与者随即分派接纳SAR443820或安危剂的口服片剂、每天两次救助，捏续24周。完成A阶段的患者滚动到B阶段，将接纳约1.5年的救助。

图11 HIMALAYA 2期检修计议遐想

该计议主要很是是A阶段已毕时使用ALS功能评级量表校正版（ALSFRS-R）评估功能残疾的变化，并在第52周（约一年）对功能状态和活命率进行笼统评估。次要方向包括肺功能、肌肉力量、患者评释的健康景况、Nfl的血液水平、生物标记物或神经元毁伤的变化，以及安全性和药理学措施。

救助CIDP如故只可念念到激素和丙球？看靶向补体通路怎样“发光发烧”

CIDP是一种由免疫抗体介导的反应引起的严重嗅觉畅通艰辛周围精神病变，伴有神经内膜的间质和血管周围炎性T细胞和巨噬细胞浸润。长远计议CIDP的发病机制后发现，未经救助的CIDP患者的血清和脑脊液中补体因素C5a和溶细胞性MAC水平升高。C5裂解启动产生并激活MAC的共同临了通路，在接纳免疫搬动救助的CIDP患者中，C5a和MAC水平与疾病严重进度干系[19]。据此揣摸补体激活在CIDP中显露膺惩作用，并导致周围神经毁伤。

SAR445088是一种东说念主源化第二代IgG4单克隆抗体，通过静脉（IV）或皮下（SC）阶梯给药，是当今临床成立中独逐个种径直靶向补体通路的CIDP新式救助药物。该药物不详联结并采选性约束经典补体阶梯中活化的C1s，约束C1后覆盖C1复合物对其底物（补体因子C4和C2）的酶促作用，从而阻断C3回荡酶的形成。这导致C3近端的补体阶梯活性受到约束，但同期允许替代和凝集素通路在功能上保捏无缺，以便宿主退缩[20]。

图12 SAR445088救助CIDP的作用机制

一项多中心、怒放标签、成见考据2期计议，旨在评估SAR445088在成东说念主CIDP患者中的有用性、安全性和耐受性（NCT04658472），盘算在北好意思、欧洲和亚洲的28个方位登记，当今正在招募阶段。该计议分为A阶段和B阶段，A阶段的主要方向是评估SAR445088在三类CIDP患者亚群，包括使用免疫球卵白（Ig）或糖皮质类固醇救助（尺度救助）、难治和初治患者中的疗效。完成A阶段的患者将不错采选参加B阶段检修，B阶段的主要方向是评估SAR445088的恒久安全性和耐受性。

A阶段的主要很是为24周时第一类CIDP患者复发的比例，以及二类和三类患者得回救助应付的比例。B阶段的主要很是是在救助蔓延和随访时辰（至第98周）评释的不良事件（AEs）的受试者东说念主数。

大家点评

连年来，神经免疫疾病领域发展飞快，免疫反应不仅带来急性炎症性毁伤，慢性炎症积累后还可导致神经元凋一火和退变。跟着对疾病病理生理机制的长远了解，以及在临床和动物实验中不雅察到的新发现，计议东说念主员不断迸发灵感，也令新的救助理念和靶点成千上万，这引颈着咱们走进精确医学时期。

BTK约束剂是面前MS救助中极具后劲的一类药物，Tolebrutinib当作BTK约束剂之一，其疗效与安全性当今已在恒久检修中得到考据，即使在疾病高度活跃的MS患者中，仍可显露显贵疗效。此外，MS领域还出现了RIPK1、CD40L等救助靶点及干系药物。在ALS疾病领域，不再局限于利鲁唑和依达拉奉，东说念主们初始探索其他可能的救助靶点，RIPK1即是其中引东说念主体恤的靶点之一。在CIDP领域，传统疗养药物及方法还是不可兴盛患者需求，在计议东说念主员的不懈探索中，补体成为可能的救助靶点之一。通过本次EAN会议不错看到，这些新式救助靶点的相关计议正在环环相扣地开展中，计议斥逐可能会改写翌日这些疾病领域的救助形态，进一步推进神经科学的发展。

大家简介

全超 西宾

复旦大学附属华山病院神经内科主任医师，博士生导师

中华医学会精神病学分会神经免疫学组委员

中国计议型病院学会神经眼科专委会委员

中国卒中学会脑健康分会委员

上海市医学会神经内科分会后生委员

上海市医学会精神病学分会神经免疫遗传生化学组委员

ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO

Member of NMO Treatment Choice Consensus Board

Neuroimmunology Reports编委

主捏国度当然科学基金多项

专注于核心神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研责任。参编《实用内科学》、《可治性冷落病》及《实用精神病学》

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参考文件：

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